El territorio actual de Santander estaba poblado por varios grupos indígenas a la llegada de los españoles: los yariguies y agataes habitaban la región del Magdalena Medio; los guanes ocupaban la parte media de la cordillera, y los chitarreros y los laches las partes altas de las montañas. El primer conquistador que se interno por estas tierras fue el alemán Ambrosio Alfinger, quien se enfrentó a la brava resistencia de los indígenas y fue muerto por estos.

Las primeras poblaciones surgieron como pueblos de indios, es decir, asentamiento donde se reunía a los indios con el fin de dominarlos fácilmente y a la vez facilitar las labores de evangelización.

Sin embargo, con el tiempo se fueron imponiendo el mestizaje en todo el territorio.

Ciudades como Bucaramanga, Charalá, Oiba y Curití nacieron como pueblos de indios. Otras poblaciones importantes como Girón, San Gil, Socorro y Zapatoca fueron "pueblos de blancos" fundados y habitadas por mestizos y españoles.

Estos asentamientos afianzaron poco a poco la colonización y poblamiento del territorio durante el periodo colonial, en lo que contribuyó en gran medida la construcción de vías y caminos. La economía estaba ligada al cultivo de la tierra, en el que adquirió gran importancia el tabaco, y con el tiempo se desarrolló un activo comercio y se consolidó una producción artesanal que llegó a estar entre las mis importantes del país. Los comerciantes de tabaco también distribuían las artesanías, como sombreros, telas y tejidos que llegaron a cubrir buena parte de la demanda nacional. Poblaciones como Velez, San Gil, Socorro, Zapatoca crecieron gracias a la actividad artesanal. Por ejemplo, en 1778 había en el Socorro 15.000 habitantes, frente a 3000 que tenia Tunja, ciudad de la cual dependía políticamente.

En estas condiciones sociales y económicas se produjo en 1781 la Rebelión de los Comuneros, primer alzamiento de la población colombiana contra la corona española. El germen de libertad sembrado en esta rebelión perduró y fue uno de los factores determinantes de la lucha de independencia, en la que los patriotas santandereanos contribuyeron grandemente al triunfo de la Campana Libertadora.

El proceso de consolidación de la república en el siglo XIX se río afectado en toda Colombia por una sucesión de guerras civiles, varias de las cuales se originaron en Santander. La ultima fue la llamada Guerra de los Mil Días, entre 1899 y 1902, que tuvo una de sus principales batallas en Palonegro, donde hoy se asienta el aeropuerto de Bucaramanga.

Vale la pena mencionar la importancia que tuvo en el desarrollo de la región el inmigrante alemán Geo Von Lengerke, quien impulsó el desarrollo artesanal e industrial y promovió la adopción de las técnicas modernas.